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    作用于HIV感染關鍵環節,融合抑制劑安全有效

    來源:藥源網 更新時間:2021/11/24
      艾滋病,又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS),是由于機體感染人類免疫缺陷病毒(HIV),進而引發的全身性疾病。據聯合國艾滋病規劃署發布的《2021艾滋病防治全球進展報告》披露:截止2020年,全球有3770萬人感染了艾滋病病毒,其中包括170萬0-14歲的兒童,全世界約有68萬人死于艾滋病相關疾??;到2020年底,全世界約有2750萬人正在接受抗反轉錄病毒治療。
      
      艾滋病病因主要是由于HIV病毒侵襲人體的免疫系統,感染CD4+T淋巴細胞、單核巨噬細胞和樹突狀細胞等,主要表現為CD4+T淋巴細胞數量不斷減少,最終導致人體細胞免疫功能缺陷,引起各種機會性感染和腫瘤的發生,未經治療的感染者在疾病晚期易于并發各種嚴重感染和惡性腫瘤,最終導致死亡。HIV病毒進入人體后,在24~48小時到達局部淋巴結,5天左右在外周血中可以檢測到病毒成分,繼而產生病毒血癥,導致急性感染,以CD4+T淋巴細胞數量短期內一過性迅速減少為特點(正常人體CD4細胞數目:500-1600個/ /μL)。
      
    HIV病毒侵入機體的復制過程

      基于大量的研究結果,全球抗艾滋病領域已經達成了“發現即治療”的共識,確立了抗反轉錄病毒治療以維持病毒學抑制、預防病毒傳播、減少艾滋病相關疾病、改善生活質量以及延長患者壽命的核心目標。高效抗反轉錄病毒治療(HAART),是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病,即雞尾酒療法。該療法的應用可以減少單一用藥產生的抗藥性,最大限度地抑制病毒的復制,使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復,從而延緩病程進展,延長患者生命,提高生活質量。迄今為止,全球范圍內已上市抗HIV治療藥物30余款,根據藥物作用靶點的不同,這些抗病毒藥物主要分為核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、整合酶抑制劑(INSTIs)、融合抑制劑(FIs)、CCR5受體拮抗劑等。
      
      核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)是最先被批準的一類抗HIV藥物,通過競爭性抑制天然核苷與HIV-1反轉錄酶結合,阻止病毒DNA鏈的延長和復制。長期用藥的不良反應依然是NRTIs的主要問題,如藥物超敏反應、腎功能障礙和骨代謝異常等。
      
      非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)與反轉錄酶結合,抑制酶活性,從而阻斷HIV病毒復制。NNRTIs具有很強的抗病毒活性,但其臨床應用受到不良反應、藥物相互作用和耐藥屏障較低的限制。NNRTIs通過細胞色素P450酶(CYP450)代謝,主要不良反應包括中樞神經系統(CNS)癥狀、肝毒性、皮疹、抑郁、失眠等精神障礙。NNRTIs的耐藥屏障較低,容易產生交叉耐藥,是目前耐藥率最高的一類抗HIV藥物。
      
      蛋白酶抑制劑(PIs)通過抑制蛋白酶的水解活性,阻止病毒前蛋白的裂解和形成成熟的感染性病毒粒子。PIs具有較強的抗病毒活性和較高的耐藥屏障,但存在特異性不良反應,包括血脂異常、胰島素抵抗、高血糖、脂肪代謝障礙。此外,PIs主要經P450酶代謝,是CYP3A4的抑制劑,藥物相互作用較為常見,還可能增加HIV陽性的血友病患者的出血風險。
      
      整合酶抑制劑(INSTIs)又稱整合酶鏈轉移反應抑制劑,通過競爭性結合整合酶的活化位點,抑制病毒互補脫氧核糖核酸(cDNA)整合入宿主基因組的鏈轉移環節,從而阻斷HIV病毒復制。INSTIs抗病毒療效顯著,可以快速降低病毒載量(HIV-RNA),且一般都有很好的耐受性,已成為發達國家一線治療方案的首選藥物。整合酶是抗HIV治療的已被驗證靶點之一。
      
      融合抑制劑(FIs)是一類新的抗反轉錄病毒藥物,HIV-1融合抑制劑是一些天然或合成的多肽以及小分子化合物, 通過與gp41功能區結合從而抑制其促融合功能的發揮,以HIV-1跨膜糖蛋白gp41為作用靶標, 作用于病毒生命周期最早期的關鍵環節,干擾HIV與宿主細胞的黏附或融合。FIs在臨床治療上表現出良好的有效性和安全性。近年來, 隨著對膜融合過程分子機制以及gp41功能研究的不斷深入, 新的以gp41不同功能區為靶點的融合抑制劑分子不斷被發現, 成為近年來主要研究熱點之一。
      
      CCR5受體拮抗劑通過抑制CCR5輔助受體與病毒包膜蛋白gp120的結合而阻斷病毒進入宿主細胞。臨床組合使用中易暴露出一些不良反應,需在治療前進行病毒嗜性檢測,一定程度上限制了其臨床使用。
      
      隨著雞尾酒療法在臨床上的應用和推廣,艾滋病已經由高死亡率傳染性疾病轉變為一個需要終身治療的慢性疾病。雞尾酒療法需每日服藥,且部分藥物需每日服用2或3次,給藥頻率較高,其弊端在于多種藥物同時服用將導致藥物-藥物和藥物-食物的相互作用,長期治療也不可避免地帶來毒副作用和產生耐藥病毒。除此之外,服藥依從性也是嚴重問題。在接受了多年每日高效抗反轉錄病毒治療后,許多患者出現治療疲勞,僅有不到2/3的患者能夠保持獲得最佳病毒學抑制所需要的 90% 的服藥依從性。
      
      作為反轉錄病毒,HIV病毒具有復制快、變異頻率非常高等特點,每天可產生數百億新的病毒顆粒。在美國國立衛生研究院(NIH)官網發布的一篇文章中提到,超過150個已知的突變與HIV耐藥有關,抗反轉錄病毒治療6年的累積耐藥性預計可達到27%。長期的抗病毒治療對藥物的安全性和耐藥屏障提出了更高的要求,大量科學研究表明,長效藥物或緩釋制劑可為艾滋病的治療和預防提供新選擇,作為一種新策略解決患者依從性差和治療疲勞的問題。
      
      綜合比對以上幾類抗病毒藥物作用特征,融合抑制劑(FIs)在臨床應用中顯現了全新的作用機制,也是近年來在艾滋病治療領域尋找突破的主流研究方向之一。HIV-1感染宿主細胞是一個復雜的過程, 包括吸附、進入、脫殼、反轉錄、整合、復制、轉錄、翻譯、裝配、成熟等各個階段。HIV-1通過吸附及膜融合進入靶細胞后, 結構破裂, 釋放出遺傳物質RNA和反轉錄酶, 進行反轉錄, 合成的cDNA通過整合酶整合到感染細胞的染色體中, 變成潛在病毒。HIV-1融合抑制劑是繼反轉錄酶和蛋白酶抑制劑后的新一類抗HIV感染藥物, 通過阻斷病毒與靶細胞膜的融合從而抑制病毒進入靶細胞, 在感染的初始環節切斷HIV-1的傳播。以我國制藥企業前沿生物藥業(南京)股份有限公司自主研發的長效HIV融合抑制劑艾可寧?(通用名:艾博韋泰)為例,上市后在臨床治療中體現了其廣譜、長效、起效快、高安全性、強有效性以及藥物相互作用小等特征。艾可寧在分子結構、多肽序列及化學修飾、作用靶點以及在人體內的分布與代謝上均實現了技術突破。以艾可寧為核心通過與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用,為經治患者搭建的新型、簡化兩藥療法,主要針對住院及重癥患者、肝腎功能異?;颊?、耐藥患者,具有一定的臨床不可替代性。
      
      艾博韋泰(ABT)是一種以HIV病毒膜蛋白gp41為靶點的長效融合抑制劑,由34個氨基酸和一個修飾化學基團組成。艾博韋泰作用于HIV-1病毒感染的第一環節,與靶點HIV-1膜蛋白gp41結合,抑制病毒膜與人體CD4細胞膜融合,從而阻止HIV-1病毒進入細胞,發揮其抗病毒作用。艾博韋泰通過其側鏈修飾基團與血液中白蛋白發生1:1分子比的特異性結合,形成穩定的共軛體而延長其體內半衰期,實現長效的功能。
      
    長效融合抑制劑艾博韋泰作用機制

      在2021年第11屆國際艾滋病協會艾滋病科學大會(IAS)上,前沿生物公布了艾博韋泰Ⅲ期臨床試驗(TALENT研究)的主要研究成果;TALENT研究是全球首個使用包含長效注射藥物的二藥配方治療初治失敗的HIV感染者的Ⅲ期臨床試驗,是中國第一個原創艾滋病新藥Ⅲ期臨床試驗,也是第一個全部以亞洲人群為研究對象的艾滋病新藥注冊臨床試驗。該研究結果顯示,以艾博韋泰為核心取代兩個NRTIs的兩藥方案治療初治失敗的HIV-1感染者,患者可以獲得快速持久的病毒抑制,治療48周不劣于標準二線三藥聯合治療。艾博韋泰具有高耐藥屏障,無注射位點反應,長期每周一次注射給藥良好的依從性,總體安全性好的優點。
      
      今年,聯合國艾滋病規劃署向全球呼吁,希望各國加大投入、支持各項疾病大流行的響應力度,力爭在2030年前終結艾滋病這一公共衛生威脅。在沒有有效的疫苗和根除HIV病毒治療方法的環境下,艾滋病的預防和治療仍存在重大的臨床需求,以新復方單片制劑、長效注射藥物、新作用機制藥物、廣譜中和抗體為代表的免疫治療、無藥緩解和功能性治愈將是未來抗艾滋病藥物研發的熱點和重點,也會在不久的將來取得重大突破,推動艾滋病防控進程。
      
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